1986年1月193期上一篇下一篇

#發行日期:1986、1

#期號:0193

#專欄:

#標題:B型肝炎與肝癌的過去、現在與未來

#作者:陳定信

病毒性肝炎的分類及病毒結構

B型肝炎病毒感染

表面抗原的亞型

肝病病人和B型肝炎感染的關係

肝細胞癌和B型肝炎病毒

B型肝炎感染的免疫預防

   

:肝硬化合併小型肝癌
圖一:B型肝炎病毒電子顯微鏡圖。右上角為病毒抗原及診斷標記的可能結構。
圖二:B型肝炎病毒帶原率及表面抗原亞型的世界分布。

 

 

 

B型肝炎與肝癌的過去、現在與未來


病毒性肝炎可以說是一種非常古老的疾病,希臘的希波普克拉底(Hippocrates)早在公元前即已記述「傳染性黃疸」的情況,目前推斷起來,也許這就是A型肝炎,其流行性早在公元八世紀就已確認。病毒性肝炎的確認經過了相當長時間的朦朧期,直到肝臟組織學檢查廣泛的使用後,才知道這種病是由於肝細胞病變引起的。這種疾病在戰爭的時候特別容易流行,由古至今皆不例外。像第二次世界大戰時,雙方罹患病毒性肝炎的病例數以千萬計。

病毒性肝炎的分類及病毒結構

由流行病學及人體試驗的觀察,約半世紀前已經知道這種疾病事實上有兩種,其中一種經口傳染,曾被命名為「傳染性肝炎」,目前正名為A型肝炎;另一種常經由打針或血液製劑傳染,叫「血清性肝炎」,目前正名為B型肝炎。事實上,由於醫學科技的進展,又發現另一種不屬於A也不屬於B的病毒性肝炎,叫作非A非B型肝炎。

B型肝炎的正式醫學記載見於1885年德國呂耳曼(Lürman)醫師的報告,而後由人體試驗得知,B型肝炎是由比細菌還要小的病毒引起的。但是,由於一直不能在組織細胞培養,一般的實驗動物也不會被感染,對於這個病原體的確認一籌莫展,無法突破。直到1960年代,美國的布侖伯格(Blumberg)以及普林斯(Prince)分別確認出B型肝炎病毒的抗原才露出曙光。這個B型肝炎的標記,為近代肝臟學開拓了一個新而極有意義的領域,而由臨床、病理、流行病學、病毒學、免疫學、生化學與分子生物學各領域的學者共同的努力,使我們目前更能了解B型肝炎病毒及其相關的各種疾病。

B型肝炎病毒的組成並不簡單,在電子顯微鏡下(見圖一),它的顆粒大約為42nm,呈圓球型,核心部分直徑約26nm。外套部分的抗原與核心不同,前者稱為「B型肝炎表面抗原」(HBsAg),後者為「B型肝炎核心抗原」(HBcAg)。有些人在體內另有20∼22nm大小的顆粒,有時呈長圓柱型,這兩種較小的顆粒全由病毒外套的HBsAg構成,不是病毒本身,因此沒有感染力。核心內還有DNA聚合,以及另一種不同於HBsAg、HBcAg的抗原,叫「e抗原」(HBeAg)。這些抗原都可以產生抗體,分別命名為anti-HBs、anti-HBc以及anti-HBe。

B型肝炎病毒核心中還含有雙股的DNA,但其中有一股並不完全,因此雖然是雙股DNA,其中有15∼50%左右只具單股。這種病毒結構與過去已知的病毒都不相同,目前除人類B型肝炎病毒外,還有少數的動物身上也有相類似的病毒存在,目前已被命名為新的一類病毒,叫hepadna病毒。目前對B型肝炎病毒的基因結構已經相當的清楚,其整組基因(genome)大小約3,200基對,且各部分指令的功能也很清楚,為遺傳工程方面奠定必要的基礎。

B型肝炎病毒感染

感染病毒後,首先出現的標記是HBsAg,如果發病,則早在發病之前HBsAg就會出現,HBsAg出現後不久HBeAg及DNA聚合與anti-HBc也會出現,此時的anti-HBc抗體屬於較原始的IgM型。HBsAg持續一段短時間後開始消失,HBeAg也消失,轉成anti-HBe,DNA聚合也很快消失,約一兩個月後表面抗體(anti-HBs)才出現,而病人也具有抵抗力。anti-HBs和anti-HBc一樣在體內可以持續存在很久的時間。很不幸的,並非每個人感染B型肝炎病毒後都可以有如上面所說的過程,有不少幼兒(尤其是新生兒,以下將詳述)和免疫機能缺失的人,感染後無法排除病毒,血中一直持續帶有HBsAg,而成了所謂的帶原者。

早在民國五十八年,台灣的研究就發現國人血液中含有HBsAg的人比率偏高,台大醫學院內科當時用不敏感的免疫擴散法,就已發現一般的健康人約6%含有這一抗原。這一比率較之世界其他許多地區的0.1∼1%高出很多。以後陸續使用敏感的方法研究,發現國人成人約有80∼90%已經感染B型肝炎病毒,同時帶原率高達15∼20%(見圖二),也發現這些感染大都發生在孩童時期。目前已知學齡前兒童的感染率每年約5%,青少年則為每年1.2∼1.5%。最特別而且主要的是周產期(perinatal, 即生產前後)源自帶原母親的感染,這種感染發生率極高,而且有90%以上的此種感染導致新生兒以後變成慢性帶原者,種下日後發生肝病的肇因,並且成為感染他人的來源。

表面抗原的亞型

目前已知HBsAg由其抗原特性可以區分為下列四種主要亞型:adw、adr、ayw及ayr。在台灣,主要的亞型是adw。不同的亞型與B型肝炎的致病力無關,但與世界各地區的地理分布有關。(見圖二)例如亞洲主要為adw、adr,非洲為ayw,歐洲為adw與ayw﹐美國為adw。在我國江南人為adw(76%),而江北人為adr(78%),台灣人為adw(92%);y亞型在國人少見,高山族有的有此種y亞型。根據聯合國衛生組織的研究,中國大陸某些少數民族具y亞型,在西藏、新疆及蒙古較常見,且似有沿著古代的絲路而分布的情況。

亞型的決定是依B型肝炎病毒本身而定,不同亞型病毒的DNA核酸序列略有不同,因此雖然亞型與疾病本身無關,但可作為流行病學很好的研究工具。

肝病病人和B型肝炎感染的關係

表面抗原與抗體(HBsAg與anti-HBs)

急性病毒性肝炎病人中約40∼50%呈HBsAg陽性,其中約70%HBsAg會消失而轉成anti-HBs,其餘30%左右HBsAg一直持續,這些病人可能是慢性帶原者的急性惡化(參見本期「B型肝炎病毒感染的自然史」),或是帶原者合併其他非B肝炎病毒感染。在國人的慢性肝病(慢性肝炎、肝硬化和肝細胞癌)中,HBsAg陽性率竟可高達80∼90%,表示這些疾病和慢性的B型肝炎感染有密切的關係,由於表面抗體很少存在這些病人中,表示他們缺乏對HBsAg的體液性免疫。慢性B型肝炎感染的病程相當複雜,目前的了解可能是:病毒在肝細胞內的繁殖與宿主本身免疫反應的綜合作用,但確切的作用機制與致病機制仍不十分明瞭。

核心抗原與抗體(HBcAg與anti-HBc)

由於裸露的HBcAg並不存在血中,所以通常並不在血中測試HBcAg。相反的,anti-HBc一旦在感染後出現便會持續存在,因此anti-HBc可以作為篩檢是否曾有過B型肝炎感染的一種標記。在B型肝炎病毒急性感染時,IgM型的anti-HBc是良好的急性期感染的指標。

e抗原與抗體(HBeAg與anti-HBe)

HBeAg與anti-HBe的生物學意義迄今並不十分清楚,目前已知HBeAg陽性者,其體內所含有的病毒高出anti-HBe陽性之帶原者很多,在黑猩猩的試驗兩者差距甚至可以高達107;HBeAg陽性之帶原者較易有明顯的肝細胞破壞現象,且年齡較輕。由於年輕的帶原者較易有HBeAg,而年長的帶原者較易有anti-HBe,因此HBeAg也可用來作感染時間的指標;HBeAg為慢性感染的較早期,而anti-HBe則可能代表較晚期。目前HBeAg最大的用處是判別帶原者的感染力,如果血中有HBeAg,則較容易感染他人,因此,如果母親為HBeAg陽性,則其新生兒一定要接受預防注射,否則幾乎一定會感染,而小孩也會變成帶原者。

肝細胞癌和B型肝炎病毒

由於肝細胞癌是中國人最常見的死亡原因之一,值得特別加以闡述。以台灣地區為例,日據時代已有學術記載,台北帝國大學醫學部(即現台大醫學院)的病理解剖例分析,即已發現肝細胞癌在省籍人士遠高於英、美、日諸國人,而且以後的研究也證實國人肝癌發生率高達25∼30/100,000人口。目前肝細胞癌占國人男性癌病死亡的第一位,在女性則為第二或第三位。

這種病人通常合併有肝硬化現象(85%),因此病毒性肝炎一直受到懷疑與肝癌有關係,這個關係可以說直到布侖伯格發現B型肝炎表面抗原以後,才得到進一步的證實。前已說過,我國的肝細胞癌病人中有90%血中含有HBsAg,在其肝臟中也幾乎都可以證實HBsAg的存在,可見其關係的密切。

由流行病學的研究,發現世界HBsAg帶原率高低的分布正好和肝癌發生的高低符合。也就是說,如果某一地區HBsAg帶原者多,則該地區的肝細胞癌也多。有關帶原者的長期追蹤也發現,帶原者比非帶原者有著頗高的肝癌發生比率,前者較後者可以高出一兩百倍。有關慢性肝病病人的長期追蹤也發現,肝細胞癌好發於慢性肝病病人,這些研究都指向慢性B型肝炎感染極可能是國人肝癌好發的原因。

應用分子生物學技術也能使B型肝炎病毒與肝癌的關係獲致進一步的了解,可在國人肝癌組織中找到B型肝炎病毒嵌入病人肝細胞內。病毒DNA的嵌入宿主細胞染色體中,目前認為是該病毒致癌的必要條件之一,因此B型肝炎病毒嵌入肝癌細胞中有其所代表的特殊意義。

肝細胞癌是極為頑劣的疾病,病人一旦有了症狀,大都無法治療,往往在診斷後4∼6個月便死亡。因此,如何施行早期診斷,便順理成章地成了國內臨床醫護人員最重要的課題。目前國內醫學界使用種種方法對高危險群而無症狀者作前瞻性的篩檢,已有能力查出小達一公分左右的肝癌。早期施行治療,希望能達到根治的目標,由初步的結果看來,情況頗為複雜,仍有待進一步研究。

由於慢性B型肝炎感染與肝細胞癌間有如此密切的關係;而且由目前的研究也已知,約有80%肝癌病人的B型肝炎感染是源於其母親,因此防治這種國人最常見的癌症,釜底抽薪的辦法就是:防止慢性B型肝炎感染;而在國人的防治重點應該放在阻斷母子間的B型肝炎感染途徑。

B型肝炎感染的免疫預防

任何傳染性疾病的預防不外乎下列方式:一、阻斷感染途徑;二、接種保護性抗體,也就是被動免疫;三、接種疫苗,也就是主動免疫。

阻斷B型肝炎的感染途徑,目前雖然可以部分做到,例如使用消毒完全的注射器材,避免共用穿破皮膚或黏膜的器具等。但是仍然不能完全阻斷感染,至少母子間的感染就沒有辦法阻斷,因此需要使用免疫預防來減少其為害。若採行被動免疫方法,對帶有病毒母親的新生兒注射,可以獲得約75%的效果,但是仍不理想。因此也考慮主動免疫方法,但由於疫苗接種後,需要一兩個月的時間,才能使接種者獲得免疫的效果,對生產時已經剛剛感染B型肝炎病毒的這些新生兒有緩不濟急的感覺。因此單單使用疫苗,雖然也有預防效果,但仍不理想。如果合併被動免疫和主動免疫,也就是說,帶病毒母親的新生兒,先於出生後立即注射高量anti-HBs的球蛋白,然後再開始注射疫苗,則預防新生兒成為帶原者的效率可含高達90%以上!由國內外多年的研究,已經知道目前使用的B型肝炎疫苗和免疫球蛋白是安全而且有效的,不會因此而感染其他的病毒,包括後天免疫缺失症候群(AIDS)在內。

由於B型肝炎對國人健康的威脅不可以言喻,政府有決心對抗B型肝炎,而擬定B型肝炎防治計畫,其中包括許多措施,而最值得一提的是「B型肝炎預防接種計畫」。這個計畫期於十年內將完成全民免疫,免於B型肝炎感染,第一、二年由帶原母親的新生兒免費施行免疫接種,而後漸漸擴及其他年齡層未感染無抵抗力的人。這項計畫規劃完整,規模頗大,並且已經在民國七十三年七月起正式展開工作。這是令人引以為傲的事,希望能持之有恆,努力執行,而能早日將國人的帶原率降低,最後,甚至完全撲滅B型肝炎。

目前所使用的免疫製劑是由人體取得材料,加上許許多多的純化、去毒性等處理而製成,成本仍高,因此如何降低成本是一個極為實際的目標。由於生物技術的快速發展,利用遺傳工程製造B型肝炎疫苗的方向已經受到重視,且已有初步的疫苗製成,預計在數年內可能取代成本高昂的血漿疫苗,我國有關單位對這方面也很注意,新成立的生物科技發展中心的重要任務之一,就在於此。另外還有使用遺傳工程處理其他濾過性病毒,使成為能製造HBsAg的重組病毒以及合成疫苗的開發,也是引人注目的發展。

B型肝炎病毒及相關疾病是國人最常遇見的問題,國內及國外學者對此方面的努力,逐漸解開過去一些不能了解的謎題,但同時也引發了更多新的問題,有待所有相關科學領域的人一起來努力,朝著撲滅B型肝炎的方向前進!

陳定信任教於台大醫學院內科及臨床醫學研究所

 

 

 
   

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